不孕症要做哪一些必要的免疫不孕的檢查？IMMUNE NK

2014.12.09

 不孕症要做哪一些必要的免疫不孕的檢查？IMMUNE NK

 
在2014年9月份的匈牙利－國際不孕症論壇上面，有一個來自於英國大學的華人，是一位女教授，她提到在我們的試管嬰兒過程當中，有哪一些檢查可以測量免疫系統上的異常呢？
HLA
抗磷脂抗體APM
TH1與TH2的比值
CD4、CD8、T細胞的活性度
ANA
等等等‧‧‧
可是這些免疫學上的檢查有助於我們的評估嗎？你可能做了很多的檢查，但後來會發現，懷孕本身就像一個深不見底的潘朵拉的盒子，
你永遠不曉得打開會是什麼樣子？
 
首先，胎兒對於母親的子宮來說是一種外來異物，
所以其實它是違反免疫系統的；既然是外來，母親的子宮當然會排斥，
所以胎兒組織本身要在母親子宮的內壁著床，
在醫學上叫做「半自體免疫排斥」。
至少，對於母親來說，胚胎是外來物、是敵人，
不是自己人。
 
所以，首先這個胎兒的HLA與媽媽HLA要有相符合的地方，
但到底要相符到什麼程度？
萬一沒有相符會怎麼樣？
不能著床嗎？要測量HLA是G Class？還是E Class？還是C Class？
殺手細胞如果太高會怎麼樣？
可是就母親來說，血液中的T細胞會認出這個胎兒是敵軍、是外來物，會不會把胎兒當成是細菌或病毒一樣攻擊殲滅呢？
 
為什麼說健全的免疫系統在建立一個懷孕時是很重要的？首先，媽媽對於一個外來物能夠著床，而且能夠維持10個月，讓它呱呱落地，這當然是一個違反免疫的發展；
這個可不同於雞生雞蛋，畢竟雞生雞蛋時，整個的胚胎是在一個封閉的蛋殼裡面，這就是我們人不同的地方，我們是哺乳胎生動物。
 
這裡有三個問題要提出來給大家思考的是：
 
為什麼健全免疫系統在建立一個懷孕上是很重要的？
有哪一些免疫檢查項目是一定要做的？
有哪一些免疫治療是懷孕當中可以進行的？
 
那這就關係到所謂胚胎著床的黑箱作業。在這2014年的匈牙利所舉行的國際不孕症論壇上面，有一位叫做張揚女士，是華人，
 
她先把她的免疫不孕演講總結成4個重點：
1.很多的免液檢查其實是在做試管嬰兒時使用的很廣泛，也就是很多人在座這項檢查。
2.診斷的價值要看值不值得？
因為免疫檢查通常很貴，像在台灣做一個APA、ACA都要好幾千元台幣。
3.有沒有什麼臨床上的免疫治療能夠改善懷孕成功呢？也就是說，用了哪些免疫的藥物可以增加胚胎著床的機會呢？
4.如果例行性將每一位試管嬰兒病人都給予免疫的治療，當然是不建議的。
首先，這個藥物是否會造成胎兒畸形？
再來，藥物是否會殘留在胚胎上？
 
就以恩伯來說，有一種叫做腫瘤壞死因子的抑制因子TNF-α 阻斷劑，這種有第一代－恩伯，第二代－Humira，第三代－莫須瘤，這一支打下去都是1萬、2萬、3萬新台幣的，打下去當然是效果非常強，可以抑制免疫，博元婦產科也曾經有病人在醫學中心打這個針劑而自然懷孕雙胞胎，雖然她之前因為免疫系統的關係，不斷引起流產，但每個病人都要這樣打嗎？
 
當然不推薦，以例行性的使用TNF-α阻斷劑在試管嬰兒來增加懷孕率，是完全不被接受、
也完全不建議的，
TNF-α阻斷劑會長期存留在病人血液中，即使懷孕到小孩子生下來，都可以在胎盤中檢測到TNF-α阻斷劑。
 
另外一種叫做Intralipid，這也是一種免疫抑制劑，溶於脂肪酸，但是例行性使用Intralipid在試管嬰兒，來增加試管嬰兒懷孕率，也完全不被接受，也完全不建議，因為：
1.它沒有RCT的研究。
2.它的副作用包括了過敏反應、惡性高溫、血小板低、增加血栓風險，它有抗中性白血球的毒性因子與急性胰臟發炎、增加肝功能負擔。
 
有哪一些血液抑制劑能夠幫助試管嬰兒成功呢？
如免疫球蛋白IVIG，但我們也不建議使用，因為：
1.它很貴，要點滴注射，要住院3～4天，而且以英國來說，一個療程下來就要1000～1500英鎊。約台幣40000元~60000元
2.也不是完全沒有副作用，如果說用在一個IgA缺乏的病人身上，免疫球蛋白打下去會當場死亡。
目前只有一篇RCT針對51個婦女、有2次以上試管嬰兒失敗的經驗，使用免疫球蛋白可以改善。
 
但是每個病人都給他做IVIG也是不建議的，
至少英國的看法是這樣子，
要做試管嬰兒的病人，免疫球蛋白用於以下非適應症：
一再的試管嬰兒失敗，在國外甚至進步到臨床使用免疫球蛋白手冊，
而一些對於管制免疫球蛋白不嚴謹的國家，可能某一些試管嬰兒中心免疫球蛋白拿起來就打，
對於兩次試管嬰兒失敗免疫球蛋白拿起來就打，
不管三七二十一，
而且也不是那麼安全、令人放心，
所以英國的Y Cheong也建議不要例行性使用IVIG，
再強調她說的是不要例行性使用，
但並非完全不能使用，至於使用類固醇，
我最近有一個病人姓蔡，
她是某一醫學中心的護士，
曾經做過三次試管嬰兒失敗，這次來本院，我發現她免疫毒性反應太強，
聯合該醫學中心風濕免疫科使用脈衝類固醇，她是先使用脈衝類固醇，
進行胚胎植入之後懷孕成功，從一天口服八顆類固醇，
再減到一天六顆，
現在減到一天五顆，
但是這種例行性使用類固醇也不建議每個人使用，
因為沒有很清楚的證據顯示使用類固醇可以增加試管嬰兒著床率，
但因為這位病人已經被風濕免疫科的醫師證實有免疫的風險，
 
免疫的相關治療藥方有：
1.類固醇，比如點滴打的脈衝類固醇，口服類固醇，
2.血液刺激像免疫球蛋白或PBMS，
3.淋巴球免疫治療LIT，抽第三方的男生或丈夫的血，離心後淋巴球注射，
4.顆粒細胞刺激因子GCSF，說是可以增加子宮內膜的厚度，
5.血流壞死因子抑制劑TNFα有三代，
(1)恩怕，
(2)Humira，
(3)莫須瘤，
6.TPN，像一種癌症末期在打的一種INTRALIPID，
但是例行性使用免疫來治療也是非常不建議，
總之全球廣泛使用免疫的檢查，根據調查有57個國家的217家試管嬰兒中心69%都這樣做，有69%的診所建議免疫上的評估，
對於習慣性流產的病人是有幫助、有必要的，至少像抗磷脂抗體是一定要的，
可是抗磷脂抗體真的會影響試管嬰兒成功率嗎？
在一篇2011年的研究由尼斯所提出來的，
是由美國生殖醫學會的換太平洋分會所舉行的，
有一個口頭的論文報告，APA不盡然會影響試管嬰兒成功率，
那至於大家聞之色變的殺手細胞，
到底會不會影響試管嬰兒成功率？
是還是不是？
我們拿出殺手細胞跟不孕症、或不容易懷孕、或試管嬰兒、或習慣性流產的22篇研究來做META綜合分析，
我們發現這22篇相當有爭議，也就是說看法相當不一致，
 
結論是：當殺手細胞高到一定程度，它的確會影響胚胎著床，但如何去統計或定位，什麼叫做殺手細胞過高，
或者是子宮內膜的殺手細胞要怎麼去診斷，
我們知道殺手細胞是比較大的顆粒細胞，
是從骨髓製造出來的，由免疫去調節，
免疫系統有一個免疫系統的控制網，殺手細胞是由細胞的表面去認出敵人，
通常殺手細胞CD56、CD16在血液中，在子宮裡面為殺手57，但是子宮裡面的殺手細胞跟我們血液中的CD56、CD16是不一樣的，
這是一般內行人都知道，
另外一種是TH1跟TH2的比值，TH1跟TH2在免疫系統裡就好像坐翹翹板，
TH1家族裡面包括干擾素γ、介白素(interleukin)２、介白素(interleukin)
10、TNFα，那TH2包括介白素(interleukin) 4、介白素(interleukin) 5、介白素(interleukin) 9、介白素(interleukin) 13、介白素(interleukin) 17、介白素(interleukin) 25，
而當TH1上升或TH2下降，
就會導致流產，
換句話說當TH1增加的話，就會增加發炎反應，這是不好的，
當TH2下降，這是抗發炎反應，這是好的，
所以總之在人類淋巴球表面的抗原HLA，
認出白血球HLA進行免疫系統的分類或治療，
本身並不是那麼的確定，
最後英國的Y Cheong 她語重心長的說，
任何實驗性的治療，先不管臨床上藥物有多好用，我們必須要以人類的安全為第一福祉，而目前大家打了老半天的免疫球蛋白，或者是腫瘤壞死因子的抑制劑，其實並非那麼適用於每個病人，也不一定安全，醫師誓辭：Do Not Harn. 不要造成病人的傷害
以上這個演講是來自於英國的完全試管嬰兒中心，她是一位女教授。