反覆胚胎著床失敗可能和子宮內膜特定哪些免疫球蛋白有關？

2014.06.14

 反覆胚胎著床失敗可能和子宮內膜特定哪些免疫球蛋白有關？子宮內膜殺手細胞CD57+太多也會導致著床失敗，哪裡可以做子宮內膜殺手細胞CD57+檢查?博元婦產科

在2014年6月美國生殖免疫學期刊，針對28個做試管嬰兒老是胚胎著床失敗的病人，這些病人不管她子宮內膜有沒有發育，他們去驗證子宮內膜的IgM、IgA1、IgA2、IgG1、IgG2，還有子宮內膜基質細胞密度，她們發現在胚胎著床失敗這一組，在IgG2和基質細胞的密度比，比其他的免疫球蛋白固更容易呈現高濃度陽性，研究的結論：如果不孕症婦女胚胎著床失敗，可能受到子宮內膜IgM+, IgA1 +, IgA2 +, IgG1 +, and IgG2 + stromal cells 過高。
另外，如果子宮內膜殺手細胞CD57+太多也會導致著床失敗，哪裡可以做子宮內膜殺手細胞CD57+檢查?博元婦產科
 
「殺手細胞」導致習慣性流產，蛋黃治療奏效　六度流產女終產子
「殺手細胞」導致習慣性流產，蛋黃治療奏效　六度流產女終產子
 
體內藏有「殺手細胞」會攻擊胚胎，導致習慣性流產，蛋黃治療奏效　六度流產女終產子
  • 博元婦產科曾發表國內首例子宮殺手細胞學術論文(見下文)
 
2014年03月20日19:38  
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英國女子多納琪(Lorraine Donakey)先後懷孕六次全部流產收場，令她非常沮喪，最近終於打破宿命，成功產下4磅14盎司(約2.2公斤)的女嬰，秘訣原來在於「蛋黃」。
 
23歲的多納琪17歲時第一次流產，當年參加升學考試前幾小時才獲知噩耗，雖然屢敗屢戰，但6年內六次流產，花數千英鎊買下的嬰兒衣服用品，全部無用武之地。親友為免她觸景傷情，即使懷孕了都避而不談，她甚至在哥哥的小孩出生4個月後才被告知。
 
後來她向利物浦婦科醫院專家求助，檢查發現體內藏有「殺手細胞」會攻擊胚胎，導致習慣性流產，專家給她由蛋黃和鹽水混合物的乳化劑抑制「殺手細胞」，才讓體內胚胎得以健康生長。經過多次流產終於成功誕下女兒，她喜極而泣，直說抱著女兒感覺難以言喻。多納琪計劃要再度懷孕，為女兒多添1個弟弟和1個妺妺。（於慶中∕綜合外電報導）
 
 
 
Lorraine Donakey, 23, gave up hope of motherhood until a pioneering treatment led to 4lb 14oz Lulu-Rose’s arrival
 
 
多納琪抱著女兒，感動不已。翻攝自《鏡報》
  • 博元婦產科曾發表國內首例子宮殺手細胞學術論文(見下文)
  • 流流流一再流產的習慣流產，竟找不到原因？可嘗試檢測「子宮內膜CD57自然殺手細胞」！
  • 極極罕見病例：博元婦產科診斷出2例因『子宮CD57自然殺手細胞過多，當我胚胎植入後2小時
  • 病人竟全身紅疹，全身關節酸痛，典型的排斥作用發生』，導致習慣流產！！
  • 轉診免疫科治療後『自然懷孕』生一女（另:生一男一女）因很罕見，民眾不必恐慌！
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http://www.babymaker.com.tw/news.php?page=2，竟找不到原因？可嘗試檢測「子宮內膜CD57自然殺手細胞」！
極極罕見病例：博元婦產科診斷出2例因『子宮CD57自然殺手細胞過多，當我胚胎植入後2小時
病人竟全身紅疹，全身關節酸痛，典型的排斥作用發生』，導致習慣流產！！
轉診免疫科治療後『自然懷孕』生一女（另:生一男一女）因很罕見，民眾不必恐慌！
1.     自然殺手細胞：為免疫系統的防禦機制，當體內有細菌、病毒、腫瘤如癌細胞入侵，殺手細胞會去攻擊，但不是每次都〝得手〞！CD57殺手細胞一般只在週邊血液，但2病歷很罕見的，不知原因的，竟跑到子宮，致習慣性流產，因為很罕見、一般民眾不必恐慌
2.     太多CD57殺手細胞恐不利於受孕，所謂過多：指超過4個/400倍顯微鏡視野下。CD57自然殺手細胞一般原本在子宮外，主要存在周邊血液不會跑到子宮內，為何此二人有很多子宮內CD57殺手細胞，原因不清楚！也很罕見！民眾不必恐慌！
3.     自然殺手細胞：免疫細胞白血球的一種。
4.     自然殺手細胞可分為二種：一種是在子宮內，另一種是存在於血液及帶有CD57表面標記。
5.     作用：當體內有細菌、病毒、腫瘤入侵時，人體免疫系統第一道防線的CD57自然殺手細胞會去攻擊這些外來物，保護身體。醫療用途：在癌症的免疫治療上，可在體外培養CD57自然殺手細胞植入體內，攻擊腫瘤。
6.     博元婦產科診斷出2個因『子宮內不明原因有大量CD57自然殺手細胞過多，致習慣流產』；轉診經過風濕免疫科醫師治療，都『自然懷孕』生子。(一女；一男一女)
7.     病例一：當我胚胎植入後2小時，病人竟全身紅疹，全身關節酸痛，典型的排斥作用發生。
8.     習慣流產，不孕 要不要做「殺手細胞」檢查，看法不一，有人贊成，有人反對，認為沒意義。
9.     因相當罕見病例，民眾不必恐慌！
10.          CD57自然殺手細胞理論上不應出現在子宮，它和子宮內既存自然殺手細胞（不是CD57殺手）比較，比較具攻擊性！
（病例1）35歲從東京來的，自然懷孕生下一個妹妹！此病例後來由彰基陳明醫師安胎近半年及接生（剖腹產）！！
（病例2）另一個在33歲在博元婦產科檢查出殺手細胞過多，經（中榮）醫學中心風濕免疫科腫瘤壞死因子拮抗劑治療後已自然懷孕！！生下一男一女，我們人體有殺手細胞，殺手細胞不是害我們的，是保護我們的，比如我得到感冒病毒入侵、細菌入侵，我們的免疫系統會有自然殺手細胞去攻擊或殺死這些病毒，又比如有剛開始的癌症細胞，我們的殺手細胞如果功能正常也會殺死癌症細胞，殺手細胞有點像一個城市的警察，是保護我們的，比如彰化市大概要有200個警察可以維持治安：抓小偷、抓強盜、使社會安寧，但妳想想若彰化有20萬個警察，整街滿坑滿谷都是警察，那事情就不一樣了，有一種病人她的不孕症是來自於自體免疫疾病殺手細胞過高，以致於一再流產，經過診斷，再轉診免疫科醫師治療，二人都自然懷孕，病例一：生一女，病例二：生一男一女！
病例一：（日本.東京16週早期破水由彰基陳明醫師安胎達半年，也由陳明剖腹生產）：
35歲病人來自於日本東京，丈夫日本官員，曾流產3次、試管嬰兒失敗4次，她在博元做一次試管嬰兒，植入的胚胎品質很好，但當我胚胎植入後2小時，病人竟全身紅疹，全身關節酸痛，典型的排斥作用發生，沒有成功懷孕，我把她的子宮內膜，送到美國芝加哥大學，免疫特殊染色發現居然有過多的殺手細胞，病理報告這樣描述：過多的殺手細胞破壞子宮內膜的血管，血管幾乎都毀壞，難怪胚胎無法著床，後來這位病人經由她自己在美國的芝加哥大學免疫醫師亞倫比爾使用了免疫抑制劑治療，自己自然懷孕生下一個中日混血兒，這個寶寶在臉書（FB）非常有名，叫做東京天使（Tokyo Angel），懷孕16週早期破水，緊急由彰基陳明醫師收住院安胎近半年（5個月）（20週）及接生！住院到彰基阿嫂都認識她！
隔2年我又遇到病例二：（33歲，流產2次，2次試管嬰兒失敗，共有2種自體免疫疾病：橋本氏甲狀腺炎、類風濕性關節炎）
她本身就有2種自體免疫性疾病：1.橋本氏甲狀腺炎、2.類風濕關節炎，也有2次習慣性流產及2次試管嬰兒失敗，她經由中部某醫學中心免疫科轉介，要我評估子宮內膜殺手細胞是否過多，我一樣做子宮內膜切片，送美國芝加哥大學，免疫特殊染色病理報告回來在400倍下的顯微鏡，有28.2顆的殺手細胞，超過4個，所以該中榮醫學中心風濕免疫科用腫瘤壞死因子拮抗劑治療，她自然懷孕生下一個男寶寶，才隔2年她又自然懷孕生下女寶寶（一男一女）！
自然殺手細胞的作用是攻擊外來的細菌、病毒、腫瘤等。自然殺手細胞可分為二種，一種是存在子宮內；另一種是存在於血液及帶有CD57表面標記的自然殺手細胞，不會跑到子宮內。但該名少婦的CD57表面標記自然殺手細胞，不知為何跑到子宮內，且在四百倍顯微鏡觀察下，發現數量高達28.2個。
 
蔡鋒博說，國外研究顯示，子宮內的CD57表面標記自然殺手細胞在四百倍顯微鏡下，若數量超過4個，就可能導致流產，推論自然殺手細胞過多可能是造成這名婦女流產原因。
台中市中部一家醫學中心風濕免疫科陳醫師以腫瘤壞死因子拮抗劑為病例二婦人治療，婦人子宮內的自然殺手細胞從二十八點二降到一點三個，少婦自然成功受孕，目前生下一男孩（隔2年又生下一女）。自然殺手細胞正常情況不會攻擊胚胎，研判該名個案可能是該婦女殺手細胞過強、數量多，加上胚胎上原應有父母的抗原，但母親的抗原弱，父親抗原反應又特別強，導致殺手細胞無法辨識，才誤將胚胎當成外來物攻擊。
以上兩個案例，假如不是經由子宮內膜採樣，檢查出子宮內膜有過多的殺手細胞，可能就比較不容易受孕，容易一再流產，但她們找出流產原因（殺手細胞過多）來了！她們免疫科治療後自然懷孕了，而且通通是自然懷孕。
哪些人需要做子宮內膜殺手細胞的檢查呢？子宮內膜殺手細胞過多的病例極罕見，也並不會導致完全的不孕症，但是它常常會引起習慣性流產，因此（1）.有三次以上習慣性流產或加上（2）.有自體免疫疾病，如橋本氏甲狀腺炎、或類風濕性關節炎，有這兩種因素加起來都存在，才建議妳做個子宮內膜殺手細胞的檢查，果真有，400倍顯微鏡下超過4個殺手細胞，治療很簡單，可找風濕免疫科做免疫抑制治療，就有機會順利懷孕生子。
強調：習慣流產，不孕 病人要不要檢查「殺手細胞」學者看法不一，有人贊成，有人反對，認為沒意義！
附註：以上之病例二，博元婦產科曾經在台灣生殖醫學年會發表此病例論文。
 
 
 
 
P26
一位於緩解期的類風濕性關節炎併有近期不明原因流產患者以adalimumab治療降低子宮內過高的CD57+自然殺手細胞後成功懷孕之個案報告
A successful pregnancy after decrease of elevated uterine CD57+ natural killer cells by adalimumab therapy in a patient with rheumatoid arthritis in remission and a recent unexplained miscarriage 
 
蔡鋒博*1 陳昭雯1 陳信華2
1彰化市 博元婦產科診所 試管嬰兒中心 2台中榮民總醫院過敏免疫風濕科
Feng-Po Tsai1, Chao-Wen Chen1, Hsin-Hua Chen2
1 Poyuan Women Clinic, IVF center; Section of Allergy, 2 Immunology and Rheumatology, Taichung Veterans General Hospital
 
 
Introduction: Adalimumab (Humira, Abbot) is a recombinant monoclonal antibody that binds to human tumor necrosis factor (TNF-alpha) thereby interfering with endogenous TNF-alpha activity. Increased TNF-alpha levels have been associated with preeclampsia, miscarriage and infertility in both animal models and humans.  TNF-alpha can activate uterine NK cells to attack trophoblast directly or induce trophoblast apoptosis through TNF-alpha produced by activated uterine NK cells. Increased trophoblast debris production can cause macrophages to secrete excessive T helper 1 cytokines which lead to excessive inflammation and thereafter miscarriage.  Although there is interest in the use of TNF inhibitors to prevent pregnancy loss in patients at risk, only 2 relevant cases have been reported. Herein we reported a successful pregnancy after decreasing the elevated uterineCD57+ NK cells by adalimumab therapy in a patient with a previously unexplained miscarriage and rheumatoid arthritis in remission status. 
Case report: A 32 year-old Taiwanese woman presented in 2006 with rheumatoid arthritis in remission status and a recent unexplained miscarriage at 9 th gestational week. She received uterine curettage in July, 2006 because of fetal demise and the decidual tissue was sent for immunohistochemistry study, which disclosed marked   increase ofCD57+ NK cells (28.2/high power field (HPF). Increased percentage of CD3-CD16+ CD56+ NK cells (29%) in peripheral blood mononuclear cells was also noted. She received four doses of adalimumab injection and then another endometrial biopsy was performed on cycle day 26 in Jan. 2007. The number of CD57+ NK cells dropped significantly (1.3/HPF). The percentage of CD3-CD16+ CD56+ NK cells in PBMC also decreased to 11.9%. She got pregnant spontaneously in Feb, 2007. She is now at 24 th gestational week in stable condition.
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自體細胞殺胎 國內見首例自然殺手細胞多 導致流產
http://www.appledaily.com.tw/appledaily/article/headline/20070910/3805602/
 
 
 
自體細胞殺胎 國內見首例自然殺手細胞多 導致流產
2007年09月10日 
 
 
 
【高麗玲╱台北報導】人體內的自然殺手細胞本來是抵禦外來細菌、病毒等人體的免疫細胞白血球，但國內出現首例自然殺手細胞殺死胚胎案例。醫師發現一名婦人無故流產，經追查化驗後發現婦人子宮內有大量自然殺手細胞，「虎毒食子」般去殺死胚胎。所幸經治療後，該名婦人再度成功受孕，預計於年底臨盆。 
創下全球第三例
上述案例日前在台灣生殖醫學會會中發表，而據醫學文獻記載，過去國外曾發生兩例自然殺手細胞殺死胚胎的案例，國內這案例應是全球第三例。台中榮總風濕免疫科主治醫師陳信華發現一名三十多歲婦人，在懷孕九周時，因不明原因流產，經彰化博元婦產科院長蔡鋒博將其子宮內膜切片及胚胎組織送往美國進行免疫特殊染色後，發現子宮內帶有許多自然殺手細胞。 
陳信華昨受訪時表示，自然殺手細胞的作用是攻擊外來的細菌、病毒、腫瘤等。自然殺手細胞可分為二種，一種是存在子宮內；另一種是存在於血液及帶有ＣＤ５７表面標記的自然殺手細胞，不會跑到子宮內。但該名少婦的ＣＤ５７表面標記自然殺手細胞，不知為何跑到子宮內，且在四百倍顯微鏡觀察下，發現數量高達二十八點二個。 
蔡鋒博說，國外研究顯示，子宮內的ＣＤ５７表面標記自然殺手細胞在四百倍顯微鏡下，若數量超過三個，就可能攻擊胚胎，導致流產，推論自然殺手細胞過多可能是造成這名婦女流產原因。 
被當外來物攻擊
經陳信華以腫瘤壞死因子拮抗劑為這名婦人治療，婦人子宮內的自然殺手細胞從二十八點二降到一點三個，少婦於今年二、三月間成功受孕，目前懷孕三十周。
萬芳醫院神經外科主任醫師林家瑋說，自然殺手細胞正常情況不會攻擊胚胎，研判該名個案可能是該婦女殺手細胞過強、數量多，加上胚胎上原應有父母的抗原，但母親的抗原弱，父親抗原反應又特別強，導致殺手細胞無法辨識，才誤將胚胎當成外來物攻擊。 
自然殺手細胞小檔案
分類與屬性：
．免疫細胞白血球的一種
 
Am J Reprod Immunol. 2014 Jun 5. doi: 10.1111/aji.12277. [Epub ahead of print]
Comprehensive Endometrial Immunoglobulin Subclass Analysis in Infertile Women Suffering from Repeated Implantation Failure with or without Chronic Endometritis.
 
Abstract
PROBLEM:
Chronic endometritis (CE) is a local inflammatory condition with unusual plasmacyte infiltration in the endometrial stromal area. CE is frequently found in infertile women with repeated implantation failure (RIF). In this study, we comprehensively investigated the endometrial immunoglobulin (Ig) subclass expression in infertile women suffering from RIF with versus without CE.
METHOD OF STUDY:
Endometrial biopsy specimens obtained from 28 infertile women with RIF and CE (the RIF-CE group), 23 infertile women with RIF but without CE (the RIF-non-CE group), and 22 proven fertile women undergoing hysterectomy for benign endometrial pathology (the control group) were immunostained for Ig subclass expression.
RESULTS:
The density of IgM+, IgA1 +, IgA2 +, IgG1 +, and IgG2 + stromal cells were significantly higher in the RIF-CE group than that in the RIF-non-CE and control group. The density of IgG2 + stromal cells was significantly higher than that of any other Ig subclass-positive cells (P < 0.045) in the RIF-CE group. In serial section staining, the immunoreactivity for CD138 and Ig subclasses in the endometrial stroma was detectable in adjacent cells of some specimens in the RIF-CE group.
CONCLUSIONS:
The endometrium of infertile women with RIF-CE was characterized by increase in IgM, IgA, and IgG expression and predominance of IgG2 over other Ig subclasses.